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鳳凰科技訊 北京時(shí)間9月30日消息，科學(xué)日?qǐng)?bào)報(bào)道，近日美國(guó)加州大學(xué)圣克魯斯分校的科學(xué)家們進(jìn)行的最新發(fā)現(xiàn)表明，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的基因組內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)元素的進(jìn)化軍備競(jìng)賽驅(qū)動(dòng)了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化，這一網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)了人類(lèi)內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的基因活動(dòng)。

人類(lèi)基因組的軍備競(jìng)賽

這場(chǎng)軍備競(jìng)賽是在名為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(retrotransposons)，也就是“跳躍的基因”的移動(dòng)DNA序列和那些進(jìn)化得想要控制這些它們的基因之間進(jìn)行的。美國(guó)加州大學(xué)圣克魯斯分校的研究人員首次在人體內(nèi)鑒別了導(dǎo)致阻遏蛋白關(guān)閉特定跳躍基因的基因。研究人員還追蹤了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物血系里的阻遏基因的進(jìn)化。

被發(fā)表在9月28日的期刊《自然》上的這些發(fā)現(xiàn)表明，在進(jìn)化時(shí)間范圍內(nèi)靈長(zhǎng)類(lèi)基因組經(jīng)歷了反復(fù)的變化，跳躍基因的變異使得它們能夠躲避阻遏基因的控制，從而驅(qū)動(dòng)新阻遏基因的進(jìn)化，周而復(fù)始。此外，他們的發(fā)現(xiàn)還表明，最初用于關(guān)閉跳躍基因的阻遏基因在不斷進(jìn)化的過(guò)程中，在基因組里開(kāi)始逐漸發(fā)揮其它調(diào)節(jié)性作用。

“本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，我們與青蛙有20000個(gè)相同的蛋白質(zhì)編碼基因，然而我們的基因組要復(fù)雜的多，具有多層基因調(diào)控。這項(xiàng)研究幫助揭示了這是如何產(chǎn)生的?！睅ьI(lǐng)這項(xiàng)研究的美國(guó)加州大學(xué)圣克魯茲分?；蚪M學(xué)研究所的研究助理索菲·薩拉馬(Sofie Salama) 這樣說(shuō)道。

逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子被認(rèn)為是感染早期動(dòng)物并在人類(lèi)進(jìn)化之前將自身基因植入染色體的古代病毒的殘余物?，F(xiàn)在它們只能夠在基因組內(nèi)自我復(fù)制。因一個(gè)基因插入基因組的位置不同，跳躍基因事件可能會(huì)擾亂正常的基因并導(dǎo)致疾病。一般來(lái)說(shuō)，產(chǎn)生的事件是中性的，僅僅是增加基因組的整體大小。這種效應(yīng)在非常罕見(jiàn)的情況下可能是有益的，因?yàn)樵黾拥腄NA本身可以作為增強(qiáng)基因表達(dá)的新的調(diào)控元素的來(lái)源。然而，這類(lèi)突變更可能是有害的，這意味著自然選擇支持阻止跳躍事件的機(jī)制的進(jìn)化。

科學(xué)家預(yù)估計(jì)跳躍基因或者“逆轉(zhuǎn)錄元素”解釋了至少50%的人類(lèi)基因，而目前為止逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子是最普遍的基因類(lèi)型。“在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中，發(fā)生過(guò)好幾波逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活動(dòng)，一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄元素將變得可以在基因組立表達(dá)和自我復(fù)制，直到這一過(guò)程被阻止，” 薩拉馬說(shuō)道?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了基因組可以關(guān)閉這些移動(dòng)DNA元素的一個(gè)主要機(jī)制?！?/p>

最新研究發(fā)現(xiàn)的阻遏蛋白屬于名為KRAB型鋅指蛋白(KRAB-ZFPs)的較大蛋白質(zhì)家族?！斑@些是可以阻遏基因活動(dòng)的結(jié)合DNA的蛋白質(zhì)，它們組成了哺乳動(dòng)物體內(nèi)最大的調(diào)控基因的蛋白質(zhì)家族。人類(lèi)基因組大約有400多個(gè)KRAB型鋅指蛋白基因，其中大約有170多個(gè)出現(xiàn)在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與其它哺乳動(dòng)物分離之后?！?/p>

據(jù)薩拉馬表示，她的研究小組的發(fā)現(xiàn)支持了阻遏基因家族的擴(kuò)張發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活動(dòng)的數(shù)次浪潮中的觀點(diǎn)。由于跳躍基因的阻遏效應(yīng)也會(huì)影響染色體上靠近它的基因，因此研究人員懷疑這些阻遏基因可能已經(jīng)被指派了其它基因調(diào)控功能，這些其它功能在阻遏基因最初關(guān)閉的跳躍基因退化后——主要是因?yàn)殡S機(jī)變異的積累——仍然持續(xù)存在并進(jìn)化。

這種類(lèi)型的阻遏蛋白的工作方式，也即部分與特定DNA序列相結(jié)合而另一部分與其它蛋白相結(jié)合，形成了一個(gè)復(fù)雜蛋白質(zhì)整體，從而創(chuàng)造了基因組里一整片阻遏區(qū)域。這會(huì)影響附近的基因，所以就會(huì)產(chǎn)生潛在的可供進(jìn)一步進(jìn)化的新調(diào)控層。

科學(xué)家們對(duì)KRAB型鋅指蛋白進(jìn)行了大量密切的研究，試圖理解它在基因組里的眾多調(diào)控功能。KRAB型鋅指蛋白涉及跳躍基因的阻遏的觀點(diǎn)并非新穎——其它研究人員進(jìn)行的先前研究已經(jīng)顯示這類(lèi)蛋白抑制了老鼠胚胎干細(xì)胞里的跳躍基因。但在此之前尚未有科學(xué)家證實(shí)相同的過(guò)程也會(huì)發(fā)生在人體細(xì)胞內(nèi)。

加州大學(xué)圣克魯斯分校的科學(xué)家小組發(fā)明了一種新穎的試驗(yàn)方法，以測(cè)試一個(gè)特定的KRAB型鋅指蛋白是否會(huì)阻遏特定的跳躍基因。研究第一作者博士后研究員弗蘭克·雅各布（Frank Jacobs）和研究生大衛(wèi)·格林伯格（David Greenberg）提出了測(cè)試非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞里的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的方法，這主要是利用包含單個(gè)人體染色體的老鼠胚胎干細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。在老鼠細(xì)胞環(huán)境里，在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞里被阻遏的跳躍基因變得活躍。然后格林伯格發(fā)明新的試驗(yàn)方法，以測(cè)試在老鼠細(xì)胞環(huán)境里單個(gè)KRAB型鋅指蛋白關(guān)閉一個(gè)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物跳躍基因的能力。

“我們?cè)诶鲜蠹?xì)胞內(nèi)進(jìn)行測(cè)試是因?yàn)樗鼈內(nèi)鄙偎徐`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物KRAB型鋅指蛋白，因此當(dāng)你將靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子放進(jìn)老鼠細(xì)胞里，它們立即變得活躍起來(lái)。” 薩拉馬說(shuō)道。結(jié)果顯示兩個(gè)名為ZNF91 和ZNF93的人體蛋白會(huì)結(jié)合并抑制兩個(gè)主要的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子類(lèi)型（名為SVA和L1PA），這兩種轉(zhuǎn)座子在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞里是活躍的。助理研究科學(xué)家本尼迪克特·佩特（Benedict Paten）指導(dǎo)研究生顏阮（Ngan Nguyen）對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)基因組進(jìn)行了細(xì)致分析，包括古代基因組的重建，結(jié)果顯示800至1200萬(wàn)年前ZNF91經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致它可以抑制SVA元素。

對(duì)ZNF93進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)提供了跳躍基因和阻遏蛋白之間軍備競(jìng)賽的令人震驚的圖解說(shuō)明。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然ZNF93可以關(guān)閉多個(gè)L1PA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，但一個(gè)近期進(jìn)化的L1PA血系的一個(gè)子集丟失了一小段包含ZNF93結(jié)合部位的DNA片段。沒(méi)有這個(gè)結(jié)合部位，這些跳躍基因可以躲避ZNF93的阻遏。有趣的是，當(dāng)研究人員將這些缺失的序列放回這些基因里并放在一個(gè)沒(méi)有ZNF93的老鼠細(xì)胞內(nèi)，他們發(fā)現(xiàn)這些基因更能跳躍。因此，即使這些序列幫助了基因的跳躍活動(dòng)，它的丟失為靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物跳躍基因提供了優(yōu)勢(shì)，使得它們能夠躲避ZNF93的阻遏。

“這相當(dāng)于某種分子進(jìn)化上的錦上添花，因?yàn)樗@示了這是一場(chǎng)無(wú)休止的競(jìng)爭(zhēng)?！?nbsp;薩拉馬說(shuō)道。“KRAB型鋅指蛋白是一種罕見(jiàn)的蛋白，它能夠在哺乳動(dòng)物基因組里迅速擴(kuò)張和進(jìn)化，這也說(shuō)得通，因?yàn)榭赊D(zhuǎn)錄元素本身也在持續(xù)的進(jìn)化以躲避阻遏?！?/p>

本文的聯(lián)系作者、加州大學(xué)圣克魯斯分?；蚪M學(xué)研究所主任、生物分子工程學(xué)教授大衛(wèi)·豪斯勒(David Haussler)表示，這項(xiàng)研究涉及他們組薩拉馬帶領(lǐng)的“操作教學(xué)實(shí)驗(yàn)室(Wet Lab)”和佩特帶領(lǐng)的“理化模擬實(shí)驗(yàn)室內(nèi)（Dry Lab）”之間的密切合作，后者主要是利用基因組生物信息學(xué)的計(jì)算工具重建靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物基因組的進(jìn)化歷史。霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的調(diào)查員豪斯勒利用自己的計(jì)算機(jī)科學(xué)背景在基因組學(xué)上開(kāi)展先驅(qū)工作，他表示他創(chuàng)立操作教學(xué)實(shí)驗(yàn)室就是為了促進(jìn)這類(lèi)合作。

“這兩部分是這項(xiàng)研究不可或缺的一部分，兩者之間有很多互動(dòng)和交流。這項(xiàng)研究展示了計(jì)算性方法和實(shí)驗(yàn)性方法的結(jié)合對(duì)于基本的科學(xué)問(wèn)題是多么重要，例如我們?yōu)楹我约叭绾纬掷m(xù)的進(jìn)化得更加復(fù)雜?！?豪斯勒說(shuō)道。